Местное предание, зафиксированное в нескольких списках памятника XVI века «Повести о водворении христианства в Муроме»[1], связывает основание монастыря с муромским князем Глебом Владимировичем (не позднее 1015 года). Появление монастыря на рубеже X—XI веков прочно утвердилось в российской историографии[2][3], хотя существуют и другие точки зрения на время появления обители.
Монастырь упоминается летописными источниками раньше всех других монастырей на территории России и фигурирует в «Повести временных лет» под 1096 годом в связи с гибелью под стенами Мурома князя Изяслава Владимировича.
В лето 6604… Изяславъ же исполчися предъ градомъ на поли. Олегъ же поиде к нему полкомъ, и сступишася обои, и бысть брань люта. И убиша Изяслава, сына Володимеря, внука Всеволожа, месяца семтября в 6 день … Олег же вниде в городъ и прияша и горожане. Изяслава же вземше, положиша и в монастыри святаго Спаса …[4]
Ко времени кончины муромского князя Юрия Владимировича — 19 января 1175 года — относится второе упоминание Спасского монастыря как места погребения князя: «преставися князь Муромский Юрьи месяца генваря 19 день, и положен бысть у святаго Спаса в Муроме»[5]. При этом по Ипатиевскому списку, церковь, в которой был погребён князь, характеризуется как возведённая его стараниями: «Въ томъ же лете преставися Дюрдий князь Муромьский месяца генваря 19 день и положенъ бысть у Христовы церкви въ Муроме, юже самъ созда»[6].
В конце XV века Спасский монастырь ещё раз косвенно упоминается на страницах летопиского свода в связи с кончиной одного из новгородских бояр — Фёдора Борецкого, принявшего перед смертью иноческий постриг в Спасском монастыре — единственной в то время мужской обители в Муроме: «Тоя же весны (9 мая 1476 года) преставися въ городе въ Муроме Марфинъ сынъ Федоръ, и постригся месяца маия въ 9»[7].
В середине XVI века после успешного похода Ивана IV Грозного на Казань в Муроме по приказу царя были воздвигнуты несколько каменных храмов, в том числе главный собор Спасо-Преображенского монастыря[8].
Несмотря на многочисленные перестройки, собор в основе сохранил свой прежний вид. В нём с большей силой чувствуется живая традиция пятиглавых соборов, идущих от Успенского собора Московского Кремля. … Скромная орнаментация, строгие пропорции, монолитность здания придают ему облик суровой простоты, соответствующей торжественному монастырскому храму[9]
.
С именем цара Ивана Грозного связано и начало экономического расцвета Спасского монастыря. Наделив обитель обширными вотчинами, царь установил в нём также «общежительство». В описях Мурома 1624 и 1636—1637 годов монастырь значится как «строение государево», что подтверждает активное участи в жизни обители представителей царствующего дома[10].
В 1616 году Муром подвергся нашествию вооружённого литовского отряда под командованием пана Александра Лисовского, во время которого пострадал и Спасский монастырь[11].

Настоятельские палаты (XVII век)
В период церковных реформ Патриарха Никона Муром значительное время отказывал нововведениям, а Спасский монастырь был одним из оплотов старообрядчества. Настоятель монастыря архимандрит Антоний (1658—1662) написал несколько воззваний о перстосложении, а также послал челобитную царю Алексею Михайловичу с указаниями на неверности в исправлении книг при Патриархе Никоне, прибавляя, что те, кто не в силах обличить неверности, ссылаются на царя, «яко у царя тако поют». В 1662 году архимандрит Антоний по распоряжению архиепископа Рязанского и Муромского Илариона был отстранён от управления монастырем, а в феврале 1666 года вызван на собор в Москву[12]. Несмотря на принесённое покаяние, архимандрит Антоний был сослан в Кирилло-Белозерский монастырь[13].
В 1680-е годы в Спасский монастырь были сделаны крупные пожертвования со стороны митрополита Сарского и Подонского Варсонофия (Черткова), происходившего из династии муромских купцов. По настоянию митрополита в монастыре были построены двухэтажный настоятельский корпус и начата реконструкция обветшавшего Покровского трапезного храма.
В 1720-х годах монастырь был приписан к рязанскому Архиерейскому дому, и на его территории было открыто первое в городе учебное заведение — школа для обучения священнических детей[14]

Соборная церковь (XVI век)
26 января 1765 года в Муромское духовное правление был направлен указ епископа Владимирского и Муромского Павла (Гребневского), в котором со ссылкой на постановление Святейшего Синода епископ уведомил членов правления об упразднении Борисоглебского монастыря и переводе братии в Спасо-Преображенскую обитель[15].
С 1866 по 1868 годы обителью управлял архимандрит Гавриил (Воскресенский) — в прошлом профессор Казанского университета сначала по кафедре церковного права, а позже по кафедре философии, первый русский историк философии.
Пришедший в 1877 году на должность настоятеля архимандрит Антоний (Ильенов) застал её в удручающем состоянии — храмы разрушались, другие строения приходили в негодность, средств на ремонт не было. После поездки в 1878 году архимандрита Антония на Афон в обитель была привезена точная копия иконы Божией Матери «Скоропослушница», оригинал которой находится с X века в монастыре Дохиар. На протяжении 1880-х годов монастырь реставрировали, приводили в порядок, он стал местом паломничества[16].
В 1891 году на территории обители был возведён каменный трёхэтажный братский корпус, в котором на правах настоятеля размещались муромские викарные епископы: Евгений (Мерцалов), а позднее — Митрофан (Загорский). В 1907 году в здании келейного корпуса была освящена домовая церковь в честь мучеников Херсонесских.
После революции 1917 года поводом к закрытию Спасо-Преображенского монастыря стало обвинение его настоятеля епископа Муромского Митрофана (Загорского) в соучастии в восстании, произошедшем в Муроме 8—9 июля 1918 года и возглавляемом полковником Николаем Павловичем Сахаровым[17].
В 1918—1919 годах монастырский Преображенский собор продолжал действовать как приходской храм, а на монастырском кладбище совершались погребения гражданских лиц[18].
В 1920-е годы храмы и помещения монастыря инспектировали представители муромского музея, но уже с января 1929 года Спасский монастырь заняли военные и частично отделение НКВД, в это же время началось уничтожение монастырского некрополя, а доступ на его территорию гражданских лиц был прекращён.